Il danno reale da farmaco nell'anziano

di A. D’Amelio, * M.C. D’Amelio
(Pubblicato su: "Salento Medico", 6-7:1999)

Dirigente Nefrologo I° livello – Divisione di Nefrologia, Dialisi e Trapianto - Azienda Ospedaliera "V. Fazzi", Lecce; * Geriatra, Dir. Med. I° livello - Divisione di Medicina - Presidio Ospedaliero "S. Giuseppe da Copertino" - Copertino (Lecce).

Introduzione

La nefrotossicità da farmaco rappresenta, tra i vari quadri iatrogeni, un evento particolarmente frequente e di grande rilievo clinico. E' possibile distinguere il danno che si realizza in seguito all'insulto farmacologico in un rene sano da quello che si verifica in un rene con preesistente funzione alterata. Nel primo caso, si possono manifestare fenomeni di danno diretto al parenchima renale o insulti legati a reazioni immunologiche. Nel secondo caso, si possono verificare effetti più intensi e più prolungati di quelli normalmente attesi per un determinato farmaco dovuti a una rallentata biotrasformazione e eliminazione dello stesso per la ridotta funzionalità renale (1).

Il rene, per la sua peculiare struttura vascolare e funzionale, è un organo particolarmente sensibile agli insulti tossici. Il flusso ematico renale è circa il 25% della gittata cardiaca e quindi da 10 a 30 volte maggiore rispetto ad altri distretti corporei. Se a questo si associa l'ampia superficie endoteliale e la considerazione che la via preferenziale per l'eliminazione di molte sostanze è quella renale, ben si comprende l'elevata esposizione delle cellule renali all'azione tossica diretta degli agenti patogeni. L'equilibrio pressorio intracapillare ed il processo di filtrazione glomerulare sono regolati da un delicato meccanismo di aggiustamento vasomotorio tra arteriola afferente ed efferente che può essere seriamente influenzato dall'azione di sostanze ormonali, farmacologiche, ecc.. Inoltre i processi specifici dell'attività tubulare (secrezione, riassorbimento, acidificazione, meccanismo di controcorrente) possono facilitare una aumentata concentrazione dei tossici a livello endoluminale, intracellulare e nella midollare renale fino al raggiungimento di livelli spesso nettamente superiori al dosaggio plasmatico (2).

Le moficazioni della funzione renale nell'invecchiamento

L'età avanzata costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di tossicità da farmaci, sia per l'uso contemporaneo di più farmaci, sia per una fisiologica riduzione dei meccanismi implicati nel metabolismo del farmaco (distribuzione, eliminazione). L'importanza di conoscere adeguatamente le modificazioni della funzione renale con l'avanzare dell'età deriva da numerosi fattori diversi, alcuni dei quali sono:

• i pazienti più anziani (età superiore o uguale a 65 anni) costituiscono una percentuale elevata dei pazienti ospedalizzati;

• i pazienti anziani assumono più farmaci dei giovani;

• gli effetti collaterali da farmaci attribuibili ad una riduzione dell'escrezione renale sono più frequenti tra gli anziani;

• la funzione renale di soggetti anziani risulta più vulnerabile agli insulti imposti dalla terapia, da patologie cardiovascolari e da stress di varia natura (3).

Mediamente l'anziano presenta:

Il 50-60% degli anziani è iperteso in base ai più recenti criteri che fissano 140/90 mmHg come limite fisiologico. L'ipertensione provoca, a livello renale, un processo di arteriosclerosi delle arteriole interlobulari ed afferenti caratterizzato da un aumento di spessore della parete e riduzione del lume con conseguente ischemia dei glomeruli della corticale esterna (nefroangiosclerosi).

Una elevata percentuale degli anziani poi presenta ateromasia delle arterie renali e dell'aorta soprarenale che è causa di nefropatia ischemica. Queste patologie, nefropatia ischemica e nefroangiosclerosi, possono provocare un abbassamento della soglia critica di perfusione, al di sotto della quale si riduce la massa nefronica funzionante rendendo vani i meccanismi compensatori. Spesso i pazienti portatori di queste due patologie utilizzano, già in condizioni di equilibrio, i meccanismi compensatori atti a salvaguardare il filtrato: la arteriolodilatazione prostaglandino-mediata e l'aumento di tono della arteriola efferente. Un minimo calo della perfusione renale può superare le capacità di compenso e precipitare la riduzione del filtrato.

Le principali modificazioni fisiopatologiche renali nell'anziano sono:

La valutazione del filtrato glomerulare: sua utilità

Il corretto calcolo del filtrato glomerulare (FG) permette di evidenziare questi difetti della funzione renale così spesso sottovalutati (6).

Mentre in un 20enne di 70 Kg, 1 mg/dl di creatinina corrisponde a 115 ml/min di filtrato, in un 80enne dello stesso peso, tale valore di creatinina plasmatica corrisponde ad un filtrato di 55 ml/min. Un valore di 1.5 mg/dl, nella stessa persona anziana, corrisponde già ad un filtrato francamente patologico di 35 ml/min. Perché?

Il valore plasmatico della creatinina rispecchia l'equilibrio che si instaura fra gli organi che la producono (i muscoli) ed il rene che la elimina: con l'età declinano sia le masse muscolari che il potere di depurazione del rene (strettamente correlato alla massa nefronica) per cui, a valori sierici costanti di creatinina, corrisponde in realtà una depurazione in declino.

In considerazione quindi che nell'anziano la creatininemia da sola non è più un indice attendibile del filtrato glomerulare bisogna utilizzare la formula di Cockroft e Gault (7, 8) che tiene conto di peso (masse muscolari), età e sesso e che si correla con ottima approssimazione al filtrato misurato sperimentalmente con la clearance dell'inulina:

Clearance creatinina calcolata =

(140 - età) x peso (Kg)
72 x creatinina (mg/dl)

Ad esempio, un uomo di 75 anni, del peso di 51 Kg e con una creatininemia di 1.5 mg/dl avrà una clearance calcolata di 30,6 ml/min; una donna con stessi valori avrà invece un filtrato calcolato di circa 26,1 ml/min.

Una corretta valutazione del filtrato glomerulare, cioè della massa nefronica, è fondamentale per evitare:

• tossicità di quei farmaci che possono danneggiare il rene se impiegati con livelli plasmatici troppo elevati (es. aminoglicosidi, antibiotici in genere)

• livelli plasmatici eccessivi di farmaci sprovvisti di tossicità renale ma il cui sovradosaggio può risultare pericoloso per altri apparati (es. digossina)

• errata valutazione prognostica del rischio da procedure diagnostiche (es. contrasti iodati) o invasive (es. interventi chirurgici, ecc.).

Il danno renale nella pratica clinica: alcune condizioni più frequenti nell'anziano

Esiste una elevata percentuale di pazienti, per lo più anziani, affetti da arteriolosclerosi, diabete, nefropatia ischemica, cirrosi epatica, cardiopatia congestizia con funzione renale in realtà più compromessa di quanto non appaia ad un primo esame (6). Infatti bisogna considerare congiuntamente tutti i singoli determinanti del filtrato glomerulare e cioè creatininemia, età, peso e sesso. Tali pazienti, ipoperfusi a livello renale, mantengono la filtrazione glomerulare grazie alla attivazione cronica dei meccanismi compensatori (dilatazione dell'arteriola afferente, mediata dalle prostaglandine, ed aumento del tono della arteriola efferente mediata dalla angiotensina II). La paralisi farmacologica di questi meccanismi può precipitare la funzione renale potendosi avere anche insufficienza renale acuta (tabella I, II).

I FANS interferiscono con i meccanismi di autoregolazione del filtrato glomerulare (inibiscono la produzione di PG renali vasodilatatrici) risultando particolarmente pericolosi quando somministrati in corso di disidratazione, ipovolemia, ipotensione ed in tutte le condizioni di ridotta perfusione renale.

Ugualmente anche gli ACE-inibitori e/o gli antagonisti dell'angiotensina II (AAII) possono determinare una compromissione funzionale renale in situazioni nelle quali le alte resistenze post-glomerulari hanno un'importanza critica per mantenere il filtrato, come nell'ischemia renale secondaria a nefroangiosclerosi o a stenosi bilaterale delle arterie renali. In queste condizioni tali farmaci possono infatti provocare un marcato calo del filtrato glomerulare in quanto la diminuzione della pressione sistemica spesso precipita l'ipoperfusione glomerulare nei nefroni già ischemici, in mancanza della vasocostrizione protettiva post-glomerulare essenziale per mantenere i processi di filtrazione.

L'inizio della terapia con ACEi e/o AAII impone sempre ed in particolare nei pazienti anziani e/o portatori di fattori di rischio (precedenti vascolari, presenza di IRC, segni di disidratazione, soffi vascolari addominali), un controllo della funzione renale all'inizio della terapia, dopo 7-10 giorni ed allo scadere del mese. Un incremento della creatininemia che persista stabile attorno a 0.2-0.3 mg/dl sopra il valore di base può essere tollerato. Aumenti ulteriori consigliano cautela nel proseguimento della terapia: una insufficienza renale acuta potrebbe essere facilmente scatenata da un episodio intercorrente che produca deplezione sodica. I pazienti anziani in terapia con ACEi / AAII presentano una incapacità farmaco-indotta di autoregolare il microcircolo in occasione di repentine variazioni della perfusione renale. Risulta pertanto opportuno sospenderne temporaneamente la somministrazione qualora si verifichino situazioni a rischio di bassa portata renale: episodi intercorrenti acuti (es. iperpiressia, vomito, diarrea, ecc.), interventi chirurgici.

Un importante fattore di rischio di nefropatia è rappresentato dall'associazione degli ACEi con un diuretico (largamente prescritta nel soggetto anziano), che può indurre ipovolemia: l'ipovolemia causata dal diuretico aumenta la secrezione di renina e rende il mantenimento del GFR legato in modo più stretto ai livelli dell'angiotensina II.

La disidratazione può essere quindi da sola causa e/o concausa di danno renale, amplificando per es. la tossicità da farmaco. La deplezione di volume può non essere riconosciuta per il fatto che il paziente anziano non percepisce o non riferisce la sensazione di sete. Questo tipo di paziente spesso non è in grado di rispondere efficacemente ad una condizione di equilibrio idrico negativo concentrando le urine e riducendo l'eliminazione di acqua. Una protratta condizione di disidratazione, non tempestivamente ed adeguatamente corretta, può portare allo sviluppo di una insufficienza renale acuta (IRA). Le manifestazioni cliniche iniziali si presentano con incremento dei valori di azotemia, della concentrazione plasmatica della creatinina e con la progressiva contrazione del volume urinario. La tabella III riporta le condizioni più frequentemente responsabili di IRA da deplezione di volume ovvero pre-renale. Un'inversione della concentrazione urinaria Na⁺/K⁺ (in condizioni normali il sodio è escreto in genere in rapporto di 2-3:1 rispetto al potassio) esprime il tentativo da parte del tubulo renale di risparmio idrico e sodico ed è un dato spesso rilevabile nella IRA prerenale. Inoltre, tale incremento del riassorbimento idrosalino a livello del tubulo prossimale aumenta il riassorbimento passivo di urea, inducendone un incremento plasmatico non proporzionale alla caduta del GFR. Nei pazienti ospedalizzati è solitamente possibile risalire alla data di comparsa del rialzo dei valori di azotemia e creatininemia mentre un'attenta anamnesi può indicarne la probabile causa scatenante in tutti i pazienti. Accanto ai dati di laboratorio un accurato esame obiettivo può confermare una condizione di bilancio idrosalino negativo: la tabella IV riassume e sintetizza quanto finora esposto.

Una corretta "gestione dei liquidi" (tab. V) nelle varie "condizioni a rischio" di disidratazione (febbre protratta elevata, vomito, diarrea, eccessiva terapia diuretica, ecc.) permette di evitare a volte serie conseguenze cliniche.

Conclusioni

Al termine di questa breve trattazione possono essere tratte alcune conclusioni (3):

• Da ultimo, non sembra fuori luogo, per i pazienti domiciliari, auspicare il potenziamento dei rapporti tra medico di base e nefrologo, soprattutto nella fase di IRC iniziale e/o con segni di nefropatia potenzialmente evolutiva. Rientrano in questo stadio i pazienti con una contrazione del filtrato glomerulare (anche con valori di creatininemia nella norma), in genere accompagnata da ipertensione e micro o macroproteinuria subnefrosica. Si tratta, in genere, di situazioni asintomatiche, il cui riscontro è legato all’esecuzione di screening appropriati; il follow up, che ha lo scopo di prevenire la comparsa di insufficienza renale o di rallentarne l’evoluzione, deve essere gestito integrando la sorveglianza specifica della nefropatia con quella routinaria di base. Per il successo di questo intervento di prevenzione risulta fondamentale l’esistenza di stretti rapporti collaborativi tra nefrologo e medico di base. Il primo può infatti fornire al secondo, che gestirà e monitorizzerà la situazione clinica del paziente, una puntualizzazione diagnostica, consigli sulla frequenza ottimale dei controlli e sugli indici di progressione da tenere in considerazione negli specifici casi e sui cambiamenti clinici meritevoli di rivalutazione nefrologica, eventuali suggerimenti terapeutici. In questa accezione, il rapporto di reciproca collaborazione assume anche una valenza formativa.

Riassunto

L’età avanzata costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di un danno renale iatrogeno, sia per l’uso contemporaneo di più farmaci, sia per una fisiologica riduzione dei meccanismi implicati nel metabolismo del farmaco. Il corretto calcolo della clearance della creatinina permette di adattare la dose farmacologica al filtrato effettivo e di evidenziare riduzioni della funzione renale anche in presenza di valori di creatininemia normali o quasi normali dovuti alla riduzione della massa muscolare. Il paziente geriatrico spesso necessita di una gestione integrata: in tale ambito è auspicabile una sempre più stretta collaborazione di tipo medico interdisciplinare.

Bibliografia

1. Buccianti G. et al. "La nefrotossicità da farmaci". Tecniche Nefrologiche e Dialitiche 1993; 327-331.

2. Vagnoli E., Sasdelli M. "Insufficienza renale acuta da farmaci e sostanze tossiche". Tecniche Nefrologiche e Dialitiche 1993; 341-353.

3. Lonergan E.T. "Le modificazioni della funzione renale nell'invecchiamento". Geriatrics 1989; vol.6, 4:53-67.

4. Kincaid-Smith P. "Renal disease in the elderly". Hypertension and renal disease in the elderly (Manuel Martinez-Maldonado Ed.); 200-210.

5. Bruijn J.A., Cotran R.S. "The aging kidney:pathologic alterations". Hypertension and renal disease in the elderly (Manuel Martinez-Maldonado Ed.); 1-9.

6. Albertazzi A. et al. "L'insufficienza renale acuta da farmaci". Corso Azienda Policlinico Modena 1998 (non pubblicato).

7. Burton D. Rose. "Fisiopatologia delle malattie renali". (seconda ed.) 1993.

8. Cockcroft D.W. and Gault M.H. "Prediction of creatinine clearance from serum creatinine". Nephron 1976; 16:31-41.