Le neoplasie uroteliali della via urinaria
Dr. Viggiani Fabrizio (note personali Ottobre 2000)

APPUNTI DI LINEE GUIDA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE    

La vescica è la sede più frequente del cancro delle vie urinarie tanto che negli Stati Uniti nel solo 1990 sono stati rilevati 47100 nuovi casi ; in particolare nell'uomo è la quarta causa più frequente di cancro dopo quello della prostata , del polmone e del colon-retto costituendo il 10% di tutti i casi di cancro. Nella donna è l'ottava causa più frequente di neoplasia e rappresenta il 4% di tutti i tumori di cui può essere affetto il sesso femminile.

Il 2% dei cancri vescicali sono adenocarcinomi , il 6-7% squamocellulari e più del 90% sono a cellule transizionali . In particolare quest'ultime forme sono caratterizzate da un 90% di forme localizzate al viscere (di cui il 70% negli strati superficiali : stadio Ta-Tis-T1) , un 30% multifocali ed un 80% di forme recidive condizione in cui recidiva e progressione di malattia non necessariamente coincidono . Le forme invasive la parete vescicale sono seguite dalla necessità di subire una cistectomia nel 20-40% dei casi seguita da un intervallo libero da malattia a 5 anni pari al 75% .

Il 5% dei portatori di papilloma superficiale e circa il 20% di quelli con Ca in situ hanno metastasi vascolari o linfatiche .

DIAGNOSTICA E STADIAZIONE

Il sintomo più frequente del Cancro vescicale è l'ematuria asintomatica , presente nel 85% dei casi , seguita da un complesso sintomatologico etichettato come irritabilità vescicale ( urgens minzionale , disuria , stranguria ) e lombalgia solamente in caso di idronefrosi . Perdita di peso corporeo , edemi agli arti inferiori ,dolore addominale e massa pelvica palpabile compaiono negli stadi più avanzati della malattia .

1. DIAGNOSI

   Citologia microscopica convenzionale : ricerca cellularità maligna nel sedimento urinario. Presenta un 20% di falsi negativi ; infatti è più significativa in pazienti con tumori meno differenziati . I falsi positivi si aggirano attorno all'1-12% ( radio-chemioterapia ,flogosi ,litiasi , cateterismo vescicale ecc.) . In una ipotetica attività di screening ha un idoneo rapporto costo/ beneficio solamente in una popolazione a elevato rischio .

   Ecografia Apparato urinario : esame di facile e ripetibile impiego , ma soprattutto non invasivo . ottimale nella diagnostica vescicale ( anche se limitata nella esplorazione di alcune sedi topografiche come il collo vescicale ) di limitata efficacia nella diagnostica della patologia uroteliale renale ed ureterale .

   Urogografia : indicata in tutti i pazienti oggetto di sospetta neoplasia vescicale soprattutto per esaminare le vie urinarie alte per escludere o confermare tumori uroteliali associati .Se programmata in prima istanza può limitare la necessità di una successiva scansione ecografica dell'apparato urinario. La pielografia retrograda trova la sua indicazione quando non sono visualizzabili le vie urinarie superiori l'ureterorenoscopia è una metodica alternativa ).

   Cistoscopia ( associata ad esplorazione bimanuale ): tutti i soggetti sospettati essere portatori di neoplasia vescicale devono essere sottoposti a verifica endoscopica.

   Le sedi esplorate considerate anormali devono essere bioptizzate. Qulora l'unico indirizzo diagnostico rimane quello citologico le biopsie dovranno essere eseguite con criterio di mapping .

2. STADIAZIONE

   Poiché lo stadio tumorale indirizza la terapia il bilancio estensione della patologia deve essere assicurato con metodiche rapportabili al sistema TNM .

   Esame Istologico bioptico : ha valore diagnostico e stadiante relativo al T della lesione ed al Grading

   TAC-scavo pelvico : fornisce informazione circa il T e l' N della lesione . Sarebbe opportuno eseguirla prima della resezione endoscopica onde evitare artefatti la concomitante panoramica urografica consente di valutare anche la funzionalità renale . Nonostante questo è limitata , nella sua affidabilità , alle grossolane estensioni tumorali ed a linfoadenomegalie significative e metastasi epatiche superiori a 2 cm . L'INGRANDIMENTO LINFONODALE NON SEMPRE INDICA MALATTIA METASTATICA . Il 40% dei pN+ non è diagnosticato dalla TAC in fase preoperatoria .

   ECOGRAFIA DELL’ADDOME SUPERIORE : esame a basso costo di rapida e semplice esecuzione ; inoltre la sua caratteristica non invasività consente la ripetibilità del medesimo .Ottimale è la visualizzazione del fegato e delle principali stazioni linfonodali possibili sedi metastatiche .

   TAC-encefalo : a causa della bassa incidenza percentuale dell’interessamento metastatico di tale sede l’esame TAC sarà programmato solo in presenza di segni clinici specifici .

   Scintigrafia ossea : evidenzia lesioni secondarie in fase precoce , da approfondire con stratigrafie mirate .

   Rx Torace : efficace metodica a basso costo per valutare il parenchima polmonare

   Alcuni degli esami sopra elencati , in particolare la TAC , risultano limitati da una significativa "sottostadiazione" preoperatoria della malattia soprattutto nei casi di limitato T ; per cui nella pratica clinica sarà opportuno limitarne l’utilizzo a quegli stadi in cui l’istologia porrà l’indicazione per una programmazione di chirurgica demolitiva.

   In tali condizioni il bilancio estenzione della malatia non avrà solo significato prognostico, ma condizionerà il tipo di derivazione urinaria una volta eseguita la cistectomia .

3. DEFINIZIONE DEL SISTEMA TNM

Tumore primario (T)

TX : il tumore non può essere documentato

T0 : nessuna evidenza di malattia

Ta : carcinoma papillare non invasivo

Tis : carcinoma in situ : " flat tumor"

T1 : tumore che ha invaso il tessuto connettivo subepiteliale

T2 : tumore che ha invaso il muscolo

• T2a : tumore che ha invaso lo strato muscolare superficiale ( meno della metà)

• T2b : tumore che ha invaso lo strato muscolare profondo ( più della metà)

T3 : tumore che ha invaso i tessuti perivescicali

• T3a : invasione microscopica

• T3b : invasione macroscopica ( massa extravescicale )

T4 : tumore che invade i seguenti visceri : prostata , utero , vagina , parete pelvica e parete addominale

• T4a : tumore che invade la prostata , l'utero , la vagina

• T4b : tumore che invade la parte pelvica la parete addominale

N.B.:

• Il suffisso " m " può essere associato al T per indicare la multifocalità della lesione.

• Il suffisso " is " può essere associato al T per indicare la concomitante presenza di carcinoma in situ.

• Il suffisso " r " può essere associato al T per indicare una lesione recidiva

Regione linfonodale ( N ) :

Nx : non possono esere documentate lesioni linfonodali

N0 : nessuna lesione linfonodale

N1 metastasi di un singolo linfonodo di dimensioni inferiori ai 2 cm

N2 : metastasi di un singolo linfonodo d dimensioni superiori ai 2 cm , ma non superiori ai 5 cm ; lesioni linfonodali multiple nessuna di dimensioni superiore ai 5 cm

N3 : metastasi linfonodali di dimensioni superiori a 5 cm

Metastasi a distanza ( M ) :

Mx : non possono essere documentate lesioni metastatiche

M0 : assenza di metastasi

M1 : metastasi a distanza

AJCC stage groupings

Stage 0a : Ta N0 M0

Stage 0is : Tis N0 M0

Stage I : T1 N0 M0

Stage II : T2a N0 Mo , T2b N0 M0

Stage III : T3a N0 M0 , T3b N0 M0 , T4 N0 M0

Stage IV: T4b N0 M0 , any T N1 M0 , any T N2 M0 , any T N3 M0 , any T any N M1

Grading cellulare : stima della sdifferenziazione cellulare neoplastica correlabile con lo stdio e la prognosi

G0 : lesione papillare con un sottile asse fibrovascolare coperta da normale mucosa

G1 : ben differenziati

G2 : moderatamente differenziati

G3 : scarsamente differenziati

STANDARD TERAPEUTICI PER STADI

Stadio 0 : Tis o Ta N0 M0 : in questo stadio le neoplasie sono caratterizzate da un spiccata tendenza alla recidiva a distanza dal primo trattamento. In una casistica comprensiva dei Ta e T1 condotta con un follow up di 20 anni il tasso di recidiva è stato pari all'80% . I pazienti più a rischio sono risultati quelli con lesioni multiple ,scarsamente differenziate ed a larga base di impianto .

I trattamenti proposti sono:

• TUR ( resezione transuretrale ) non seguita da instillazioni vescicali per lesioni Ta G1-2

• TUR seguita da instillazioni vescicali nelle lesioni ad alto grado o in pazienti definiti a rischio

Trattamenti Opzionali dopo accorta valutazione clinica

• Cistectomia radicale solamente nelle lesioni non responder , multiple , ad elevato grading e Tis

Stadio I : T1 N0 M0 :

I trattamenti proposti sono :

• TUR seguita da instillazioni vescicali di BCG nelle lesioni ad elevato grading , Tis

• TUR seguita da instillazioni vescicali di chemioterapici

• Cistectomia parziale seguita da instillazioni vescicali limitata ai pazienti con lesioni cupolari

• Cistectomia radicale nei soggetti ad elevato rischio per multifocalità ,grading ,sede della lesione , breve intervallo libero da malattia ed incidenza di recidiva

Stadio II : T2a N0 M0 o T2b N0 M0 :

I trattamenti proposti sono :

• Cistectomia radicale : che prevede l'asportazione nell' uomo di vescica , prostata , vescicole seminali e linfonodi pelvici ; nella donna di vescica , utero , tube , ovaie , parete vaginale anteriore e linfonodi pelvici . l'Uretrectomia è riservata a lesioni site nel collo vescicale ed interessanti la prima porzione uretrale .

• TUR seguita da lavaggi vescicali solamente a soggetti selezionati

• Cistectomia parziale seguita da lavaggi vescicali solamente in casi selezionati

Trattamenti opzionali da proporre :

• Chemioterapia adiuvante dopo chirurgia conservativa

• Terapia integrata Bladder sparing

Stadio III : T3a N0 M0 , T3b N0 M0 ( escluso T4a N0 M0 ):

Trattamenti da proporre :

• Cistectomia radicale

• Chemioterapia neoadiuvante , adiuvante o di necessità

• Radioterapia esterna in pazienti giudicati inoperabili

Trattamenti opzionali da proporre

• Terapia integrata di radio-chemio

• Terapia integrata nerve sparing

T4a N0 M0 e Stadio IV : T4b N0 M0 , any T N1-3 M0 :

- Cistectomia di salvataggio senza linfadenectomia

- ureterocutaneostomia senza cistectomia se presente idronefrosi

• derivazione nefrostomica in pazienti inoperabili quando presente idronefrosi

• radioterapia esterna

• chemioterapia neoadiuvante o di necessità

( sempre stadio IV ) …… per any T any N M1 :

- Chirurgia di palliazione

• Chemioterapia

• Radioterapia

RAZIONALE TERAPEUTICO DELLE INSTILLAZIONI VESCICALI

Circa l’ 80% delle forme tumorali uroteliali sono confinate all’epitelio o allo strato sottoumucoso e pertanto vengono definite come tumori superficiali. A dispetto della loro superficialità il 15% sono G1 , il 59% G2 e il 77% sono G3 con tendenza alla progressione nel 70% dei casi .

Nella attuale stadiazione dei tumori superficiali della vescica i "Landmark" istologici sono rappresentati : dalla Lamina Propria , dalla muscolaris mucosae e dalla muscolaris propria. La condizione in cui l’invasione neoplastica non supera la lamina propria si definisce come Ta ,qualora l’ interessamento tumorale si estende fino alla muscolaris mucosae T1a o T1b se la medesima risulta infiltrata , mentre si definisce come T1c se la neoformazione si estende alla muscolaris propria .

Nelle varie osservazioni il 70% è rappresentato da Ta ed il 30% da T1, in particolare i Ta sono generalmente a basso Grading (G1) mentre i T1 ad elevato Grading (G2-3) ; inoltre il 5-15% dei Ta può evolvere con infiltrazione del tessuto detrusoriale contro il 15-30% dei T1 che , nel 50% dei casi trattati , dopo 5 anni sviluppa una invasione della muscolatura detrusoriale.

L’instabilità biologica della mucosa uroteliale affetta da papillomatosi è responsabile delle numerose recidive che nel 80-90% dei casi insorgono dopo trattamento di lesioni multifocali , di qui il postulato che la molteplicità dei foci neoplastici è spesso sinonimo di recidiva tumorale ma non di progressione di malattia .

Pertanto i concetti di recidiva e di progressione non sono biologicamente sinonimi ; infatti in letteratura è riportato che il rischio di interessamento detrusoriale non è incrementato nei primi cinque episodi di recidiva e che ,paradossalmente, un prolungato intervallo libero da malattia non è garanzia di una eventuale recidiva a carattere superficiale.

Non è inutile ricordare tali concetti perché sono la base del razionale di ogni approccio terapeutico conservativo .

Il trattamento delle forme tumorali superficiali ha tre obbiettivi:

1. eradicare la lesione

2. prevenire le recidive

3. prevenire l’evoluzione a stadi più elevati

La TURP rimane il trattamento primario anche se in particolari condizioni può, da sola, non essere in grado di garantire una sufficiente radicalità sia per la presenza di parametri prognostici sfavorevoli : elevato stadio (T1c), elevato grado (G3), lesioni multiple, sia per la presenza di particolari condizioni quali :eccessiva multifocalità , concomitante presenza di Ca in situ , sede anatomica sfavorevole ( parete anteriore , dietro il collo vescicale ) , lesioni estese ed infiltranti lo spessore della parete

In tali condizioni la terapia endoscopica deve essere associata ad instillazioni vescicali di chemioterapici ( Thiotepa ,Adriamicina, Mitomicina, Farmorubicina, BCC ecc.) con significato rispettivamente Profilattico e/o Terapeutico .

In letteratura sono segnalate percentuali di recidiva dopo TURP e Thiotepa del 12% ,15% con mitomicina , 13% adriamicina e 40% con BCG dove ciascun piano terapeutico ha avuto la durata di 12 mesi ( 24 mesi per il BCG) perchè in questo periodo si concentrano il 43% delle recidive . Qualora l’instillazione ha un valore terapeutico il trattamento viene iniziato precocemente nell’immediato post operatorio .

Nel caso in cui si rapportino i risultati terapeutici con gli indici di progressione la TURP seguita da instillazioni di Thiotepa ha avuto percentuali del 4.5% , con mitamicina 3.9% adriamicina 15.3 mentre le percentuali di risposta completa dopo instillazioni vescicali in presenza di Ca in Situ sono del 72% per il BCG , 42% per l’adriamicna e 47% per la mitomicina .

Gli effetti collaterali sistemici sono limitati per lo scarso assorbimento vescicale ed essenzialmente associati all’uso del BCG dove si lamentano urgens minzionali , ematuria , disuria e sporadici effetti sistemici tutti in ogni caso dose dipendenti .

Categoriche indicazioni di schemi terapeutici non sono possibili per l’eterogenicità delle forme superficiali ; infatti è possibile confrontarsi con i seguenti suggerimenti evidenziati in letteratura :

Ta G1 Þ sola TURP ; opzionale una instillazione immediata eventualmente ripetuta ogni 3 mesi per 12 mesi . Meno del 2% dei Ta ha un elevato grading

T1 G1-2 Þ un lavaggio settimanale per un mese quindi uno al mese per 12 mesi

T1 G3 Þ cicli di 6 settimane di BCG

Nei casi in cui nei 12 mesi di terapia non si abbia una risposta clinica può essere proposto un’approccio chirurgico a cielo aperto.

Instillazioni superiori ai due anni da un lato non sembrano avere una rilevante efficacia clinica e dall’altro l’effetto tossico cumulativo ne aumenta la morbilità .

Una buona risposta terapeutica nella fase iniziale è prognosticamente favorevole.

Esempio di follow up dei Pazienti in trattamento con intillazioni vescicali :

2. Malati usciti dal protocollo di lavaggi vescicali : citologia urinaria ed Ecografia vescicale annuale per almeno due anni ; quindi Ecografia vescicale annuale e citologia urinaria semestrale

CENNI SUL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA

Le forme avanzate

Le neoplasie uroteliali avanzate vengono oggi considerate come n. moderatamente chemiosensibili nelle quali la polichemioterapia ottiene un'ottima percentuale di risposte obiettive (intorno al 60%) con un buon numero di risposte complete (15-20%) e nelle quali è dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto al non trattamento, con mediana di circa 12 mesi e punte di 30 mesi circa in forme prognosticamente più favorevoli.

Classicamente, i farmaci che in monoterapia si sono dimostrati più efficaci sono il cisplatino (dose standard di 70 mg/mq ogni 3-4 settimane) ed il methotrexate, con percentuali di risposte di circa il 40% in casi non pretrattati e del 30% in casi pretrattati. Questi 2 farmaci sono pertanto di solito inclusi in trattamenti polichemioterapici. Altri farmaci come doxorubicina, vinblastina, ciclofosfamide, 5FU ed ifosfamide si sono dimostrati attivi in studi di fase II con risposte obiettive tra il 15 ed il 25%.

La comunità oncologica internazionale ha ottenuto il consenso sul concetto che la polichemioterapia si è dimostrata più efficace della monoterapia in tutti gli studi clinici controllati; la polichemioterapia di riferimento (soprattutto per gli USA) rimane lo schema M -VAC (MTX, VBL, DOXO, CDDP) che dà percentuali di RO del 60% , con punte del 70% in studi "ad alte dosi"

con casi selezionati . Lo schema è comunque gravato da notevole tossicità ematologica, nefrologica e cardiaca con una sopravv. complessiva che non supera i 14 mesi in media. Altro schema che si è dimostrato sovrapponibile è il CMV (cisplatino , VBL, MTX), dove si vuole evitare la tossicità cardiaca delle antracicline, mentre il CISCA (CDDP, Ciclofosfamide, DOXO) non è statisticamente confrontabile con i risultati dell'M-VAC.

Il carboplatino in monoterapia non si è dimostrato superiore al cisplatino, ma il primo farmaco viene comunque impiegato al posto del secondo in schemi terapeutici meno aggressivi, in caso di soggetti anziani e/o con ridotta funzionalità renale od altra comorbidità.

A tal proposito l'esperienza del Memorial Hospital con M-VAC classico ha evidenziato alta tossicità, ma sopravv. sino a 33 mesi in casi avanzati con interessamento esclusivamente linfonodale. E' stato possibile quindi individuare alcuni importanti fattori predittivi di risposta e di tollerabilità rappresentati da :

• Performance Status (Karnofsky < 60);

• calo ponderale (>5%);

• massa tumorale ("estensione" del T);

• sedi metastatiche (cattiva prognosi per interessamento viscerale).

Sulla base di questi dati sono stati studiati schemi altenativi all'M-VAC compresi nel termine generico di "M-VAC like" (come ad es. il CAMV) caratterizzati da :

• sostituzione di cisplatino con carboplatino;

• sostituzione della doxorubicina con epirubicina o mitoxantrone e/o abolizione delle antracicline;

• uso dei fattori di crescita midollare;

• "alleggerimento" dell' M-VAC classico.

Tutti queste modifiche hanno dimostrato migliore tollerabilità ed accettabile percentuale di risposte complessive in studi di fase II, ma non vi è tuttora dimostrazione statisticamente significativa di migliore efficacia rispetto ad M-VAC.

Terapie di 2^ linea

Non vi sono allo stato attuale studi clinici randomizzati e controllati che diano il consenso su di uno schema standard per le seconde linee (negli USA, resistenza all'M-VAC viene considerata prova per sospendere ogni trattamento).

Esistono però numerosi studi di II fase (ed attualmente in corso protocolli di III) con "nuovi " farmaci che si sono dimostrati particolarmente efficaci in termini di risposte e tollerabilità come paclitaxel (sino al 40% di RO in monoterapia), gemcitabina (28% di RO in monoterapia e sino al 66% di RO in associazione con cisplatino). Questi dati si riferiscono per lo più a studi di 1^ linea, ma la sensazione è che schemi con Cisplatino+Gemcitabina e Carboplatino + Taxolo possono rappresentare valide alternative anche in paz. già chemiotrattati. E' necessario infatti ricordare che recidive oltre i 6 mesi dal trattamento primario possono ancora beneficiare del platino, che in associazione a gemcitabina o taxani potrà rappresentare lo standard futuro.

Chemioterapia adiuvante e neoadiuvante

La necessità di validare protocolli di chemioterapia adiuvante (post-operartoria) e neo-adiuvante (pre-operatoria) nasce da alcuni dati di fatto : il 50% di tutti i pazienti affetti da forme muscolo-invasive operati radicalmente (cistectomia radicale con linfadenectomia pelvica) recidivano a 2 anni (malattia metastatica); gli stadi N+ operati hanno sopravvivenza a 5 anni del 15 - 30%. D'altro canto, i trattamenti polichemioterapici come si è già detto danno percentuali soddisfacenti di RO , tra il 40 ed il 70% circa nelle forme avanzate, ed è quindi plausibile un loro impiego in forme localmente avanzate o limitate.

Il goal della terapia adiuvante è quello di determinare una sopravvivenza statisticamente significativa superiore alla sola chirurgia ed in seconda battuta, verificare un aumento del tempo a progressione di malattia (clinical benefit del paziente).In termini di neoadiuvante,oltre a valutare la sopravvivenza un possibile endpoint è rappresentato dalla percentuale di casi localmente avanzati inoperabili riconducibili ad intervento dopo chemioterapia. Inoltre, la neoadiuvante ed i concetti di terapia integrata aprono una importante finestra sul problema del "bladder sparing" (conservazione d'organo) che vedremo oltre.

Il rationale della chemio adiuvante si basa su alcuni punti:

• la possibilità di somministrare farmaci tossici solo dopo adeguato staging, che come già osservato rimane quello post-chirurgico (problema della sotto stadiazione clinica pre-chirurgica);

• possibilità quindi di indirizzare alla CHT pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (coinvolgimento extravescicale del tumore T3, permeazione vascolare/linfatica, positività dell'N, invasione pelvico-viscerale);

• non dilazionare nel tempo la chirurgia radicale.

Purtroppo a tutt'oggi la comunità accademica oncologica non ha validato un protocollo chemioterapico considerato "standard" terapeutico adiuvante nei carcinomi uroteliali.

Ciò perché anche dalla metanalisi dei 5 più importanti studi clinici randomizzati e controllati nel mondo non sono emersi chiari benefici in termini di sopravvivenza. E' pur vero che gli studi condotti non erano sufficientemente ampi da garantire la significatività statistica, e soltanto un trial si era dimostrato favorevole alla chemioterapia adiuvante in termini di sopravvivenza, ma in tal caso si verificava miglioramento solo per sottogruppi selezionati (buon PS e malattia limitata alle sedi linfonodali). D'altro canto, esistono numerosi studi di fase II e III che sottolineano l'aumento dell'intervallo libero da malattia, pur non incidendo sulla svv. globale a 5 anni.

Attualmente vi è la tendenza ad inserire i pazienti con maggior rischio di recidiva (dai T3 b in poi e tutti gli N +) in protocolli clinici randomizzati di CHT adiuvante, selezionando i pazienti in termini di PS ,età e comorbidità.

Recentissimamente il Memorial Sloan Kettering (da sempre pioniere nella cura delle neoplasie urologiche) ha inserito in questi protocolli anche gli stadi T3a, utilizzando il classico M-VAC come terapia di riferimento. Altri studi evidenziano la tendenza a testare schemi meno tossici (es. carbo-taxolo o platino-gemcitabina) ed inseriscono il fattore oncogenetico p53 mutante come importante fattore predittivo di rischio di recidiva metastatica.

Per quanto riguarda la CHT neoadiuvante, presenta teoricamente dei vantaggi: somministrare dosi adeguate (per il PS preoperatorio), evidenza clinica di risposta terapeutica sulla neoplasia, effetto citoriduttivo con teorica possibilità di "down-staging", effetto potenziale sulle micrometastasi. Tra gli svantaggi, la possibilità di selezionare linee cellulari aggressive e resistenti (dilazionando la chirurgia), la mancanza di stadiazione chirurgica realmente "affidabile".

Purtroppo, nonostante le segnalazioni positive circa l'effetto citoriduttivo da studi di fase II, gli studi clinici controllati non hanno dimostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza versus sola chirurgia. Un solo trial ha verificato un lieve beneficio sia in termini di TTR che di svv., associando CHT a RT preoperatoria, ma i dati non si sono dimostrati riproducibili; la metanalisi ha semplicemente evidenziato una diminuzione del rischio relativo di morte del 9% che, data la disomogeneità dei trials, non raggiunge la significatività statistica.

Anche in questo caso manca il consenso della comunità accademica sulla validazione dei protocolli in neoadiuvante. Inoltre il dato significativo è che anche nei casi di reale downstaging post-operatorio (che in una certa percentuale realizza il T0) tale obiettivo non modifica la sopravvivenza complessiva (cioè anche le forme che beneficiano dell'effetto citoriduttivo sino ad avere una RC non si dimostrano migliorare sopravvivenza, pur denotando un aumento del tempo libero da malattia (come per la terapia adiuvante).

Anche in questi casi è doverosa una attenta selezione dei pazienti da inviare a chemioterapia preoperatoria , sulla base delle condizioni generali e delle possibilità chirurgiche di radicalità .

Il ruolo della neoadiuvante assume aspetti diversi ed altrettanto complessi in funzione della preservazione d'organo.

NOTE SINTETICHE DI TERAPIA CHIRURGICA

Ovviamente la discussione circa lo specifico algoritmo terapeutico chirurgico esula di necessità dalla presente trattazione , ma , in ogni caso , lo si può così schematizzare :

in cistectomia con confezionamento di una derivazione urinaria continente e non

in cistectomia confezionamento di una neovescica

COME INQUADRARE UNA STRATEGIA OPERATIVA CIRCA IL TRATTAMENTO CONSERVATIVO ("BLADDER SPARING") DEL CARCINOMA VESCICALE INFILTRANTE MUSCOLO-INVASIVO

Pur restando la cistectomia radicale trattamento elettivo (in particolare negli USA) delle forme invasive, nell’ultima decade abbiamo assistito ad un fiorire di studi sulle possibilità di conservazione dell’organo vescica nelle forme muscolo-invasive.

L’esigenza di tali studi nasce dal perseguimento di due obiettivi fondamentali: 1) migliorare o mantenere la sopravvivenza a 5 anni delle forme sottoposte a cistectomia; 2) migliorare la qualità di vita.

Ricordiamo innanzi tutto che la radicalità curativa a distanza è ottenibile solo nel 50% circa dei p. con cistectomia, con un tasso di radicalità del tm primario del 85-95%. Inoltre una certa categoria di pazienti, relativamente giovani e socialmente attivi, rifiutano la cistectomia radicale con le implicazioni collaterali che si associano di frequente (impotenza, incontinenza ecc).

La selezione dei pazienti deve essere particolarmente accurata:

• richiesta del paziente che accetta di essere sottoposto a trattamenti lunghi e complessi, con effetti collaterali di vario tipo, pur con la possibilità di "cistectomia di salvataggio";

• tumore di piccole dimensioni;

• possibilità di eseguire una TUR visibilmente completa;

• assenza di idronefrosi;

• raggiungimento di una risposta completa alla chemio-radioterapia di induzione.

Pur non addentrandoci nei particolari del trattamento (vari trials sono in corso con schemi diversi), la procedura bladder sparing si basa su di un approccio multimodale allo stadio muscolo-invasivo; di solito viene proposta una TUR "massimale" (TURBT degli autori anglosassoni , che includa tutto ciò che di macroscopico può essere asportato), seguita da una chemioterapia di induzione (la maggior parte dei centri propone 2 cicli di M-VAC o MCV, ma altri schemi sono stati utilizzati), con radioterapia (3960 cGy su pelvi) + cisplatino concomitante. Segue una valutazione urologica completa con la possibilità di risposta completa, a cui segue radioterapia + cisplatino di consolidamento, oppure è presente malattia residua: cistectomia di salvataggio.

Considerando le variabili emergenti da i vari gruppi di lavoro, i risultati di 5 trials di maggiori dimensioni sono incoraggianti. In sostanza, gli Autori ottengono sopravvivenze pari a quelle della cistectomia radicale , con un range a 5 anni dal 45 al 54%. Il mantenimento della normale funzionalità vescicale si ottiene dal 60 al 70% dei casi (in sostanza, il 30% ricorre a cistectomia di salvataggio, senza riduzioni attuariali sulla sopravvivenza a 5 anni). Le migliiori percentuali di sopravvivenza in condizioni di bladder sparing (64% - 68%) si ottengono negli stadi T2 e T3a; negli stadi T3b e T4 che pure vengono inseriti nei protocolli multimodali si hanno risultati meno buoni nel controllo dei sintomi e più frequentemente vanno incontro a cistectomia di salvataggio. I dati della letteratura confermano comunque che le categorie di pazienti che sono poi sottoposti a cistectomia di salvataggio non ricevono svantaggio in termini di sopravvivenza dal trattamento bladder sparing , anche se si vengono a perdere i benefici sulla qualità della vita. In particolare, non si è verificato un incremento della malattia metastatica in chi dilaziona la cistectomia , mentre ottimale si è dimostrata la funzionalità vescicale dopo RT nel 90% dei casi.

In conclusione, il trattamento multimodale a scopo di preservare la vescica non può essere ancora considerato uno standard applicativo rispetto alla cistectomia radicale, ma rappresenta un ambito di sicuro interesse anche alla luce di trattamenti multimodali che, se pur complessi e caratterizzati dalla necessità di alte professionalità, potranno presentare in futuro schemi terapeutici e farmaci maggiormente efficaci con minor tossicità generale.

TUMORI UROTELIALI DELLA PELVI RENALE E DELL'URETERE

I tumori della pelvi renale rappresentano il 5-10% di tutti i tumori renali e circa il 5% dei tumori uroteliali . si verificano raramente prima dei 40 anni , con una incidenza massima tra la 6° - 7° decade ed età media di 65 anni .

Istologicamente il 90% è rappresentato da forme transizionali , lo 0.7 - 7 % a cellule squamose , l'1% da adenocarcinoma .Si segnala inoltre che nel 2 - 4 % dei casi la lesione è sincrona o metacrona con lesioni delle vie urinarie controlaterali , mentre il 30 - 50% delle lesioni è seguita una patologia uroteliale della vescica .

Un significativo aumento del rischio di sviluppare tumori uroteliali o pelvici è stato riscontrato nei lavoratori delle industrie chimiche , petrolchimiche e plastiche e nei lavoratori esposti a carbone , asfalto e bitume . Ricorrono come fattori di rischio anche l'abbuso di caffè , di sigarette , di analgesici e la ciclofosfamide .

DIAGNOSI

• Urografia : 50 - 70 % dei pazienti ha un difetto di riempimento , mentre nel 10% - 30% il tumore determina una non visualizzazione o ostruzione del sistema collettore .

• Pielografia retrograda : offre una migliore visualizzazione rispetto all'urografia tanto che nel 75% dei casi offre una accuratezza diagnostica superiore .

• Citologia urinaria dopo lavaggio selettivo delle vie escretrici

• TAC e Scintigrafia ossea trovano la loro indicazione nei processi di stadiazione clinica della malattia

STADIAZIONE ( TNM )

Tumore primario T :

Tx : non è possibile documentare la lesione

T0 : assenza di lesione papillare

Ta : lesione papillare non invasiva

Tis : Carcinoma in situ

T1 : tumore che invade la sottomucosa

T2 : tumore che invade lo strato muscolare

T3 ( solo per lesioni delle pelvi ) : tumore che invade il grasso peripelvico o il parenchima renale

T3 ( solo per lesioni ureterali ) : tumore che invade il grasso periureterale

T4 : tumore che invade gli organi adiacenti

Stazioni linfonodali ( N )

Nx : linfonodi non documentabili

N0 : assenza di metastasi linfonodali

N1 : metastasi di un solo linfonodo di dimensioni inferiori ai 2 cm

N2 : metastasi in un singolo linfonodo o più di dimensioni superiori ai 2 cm ed inferiri ai 5 cm

N3 : metastasi linfonodali di dimensioni superiori ai 5 cm

Sedi metastatiche ( M )

Mx : lesioni non documentabili

M0 : assenza di lesioni metastatiche

M1 : presenza di metastasi

AJCC stage groupings

Stage 0a : Ta N0 M0

Stage 0is : Tis N0 M0

Stage I : T1 N0 M0

Stage II : T2 N0 M0

Stage III : T3 N0 M0

Stage IV : T4 N0 M0 , any T N1 M0 , any T N2 M0 , any T N3 M0 , any T any N M1

GRADO DI SDIFFERENZIAZIONE CELLULARE ( G )

G1 : basso grado di sdifferenziazione

G2 : medio grado di sdifferenziazione

G3 : elevato grado di sdifferenziazione

TERAPIA

Forme localizzate o ad invasione regionale :

• Nefroureterectomia con escissione di cuffia vescicale in prossimità del percorso intramurale dell' uretere asportato

• Resezione segmentaria solamente in presenza di tumori superficiali e localizzati nel terzo distale dell'uretere

Forme metastatiche o recidive :

• Chemioterapia

Terapie opzionali da proporre

Rx - terapia nelle forme metastatiche o recidive

CANCRO URETRALE

La prognosi è dipendente dalla sede anatomica , dalle dimensioni , dalla profondità della lesione

• Cancro dell'uretra anteriore : queste lesioni sono spesso superficiali

• Cancro dell'uretra posteriore : queste lesioni sono spesso profonde

• Cancro associato a cancro invasivo della vescica :pari al 10% dei casi interessanti spesso il diaframma urogenitale

STADIAZIONE

Stage 0 ( Tis , Ta ) : limitato alla mucosa

Stage A ( T1 ) : invasione submucosa

Stage B ( T2 ) : infiltrazione periuretrale o corpo spongioso

Stage C ( T3 ) : infiltrazione periuretrale ; nell'uomo : corpo cavernoso e muscolo , nella donna : vagina , labbra e muscolo

Stage D1 ( N+ ) : interessamento dei linfonodi pelvici ed inguinali

Stage C ( N+ , M+ ) : interessamento linfonodale a distanza e visceri lontani

TRATTAMENTO

A ) Uretra Anteriore :

• Donna : elettroresezione , folgorazione , vaporizzazione ( Tis , Ta , T1 ) ; Rxterapia esterna ( T1 , T2 ) ; exenterazio chirurgica con o senza radioterapia ( T3 )

• Uomo : elettroresezione , folgorazione , vaporizzazione ; amputazione del pene ( T1 , T2 , T3 ) ; rxterapia SE L'AMPUTAZIONE E' RIFIUTATA ( T1 , T2 , T3 )

B ) Uretra Posteriore :

• Donna : Radioterapia preoperatoria seguita da exenterazio con linfadenectomia pelvica con o senza linfadenectomia inguinale . Per tumori non eccedenti i 2 cm di diametro solamente Rx terapia esterna , solamente chirurgia conservativa o terapie combinate

• Uomo : Rx terapia seguita da cistoprostatectomia radicale e penectomia con o senza linfadenectomia inguinale

C ) Cancro uretrale associato ad invasione vescicale :

• Cistouretrectomia

ESEMPI DI ALGORITMI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI DELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA UROTELIALE

Il razionale della strategia diagnostica della patologia uroteliale risente del fatto che

• ogni strategia terapeutica è articolata in relazione a più parametri diagnostici di riferimento che pertanto vanno sempre tenuti presenti al momento dello studio del malato
• la tendenza alla plurifocalità di sede impone step diagnostici non limitati nella sede topografica ( della patologia uroteliale il 5% è a carico delle pelvi e l’1 % dell’uretra come lesione singola ed il 10% in associazione con patologia vescicale )
• le percentuali di distribuzione indicano nella vescica la sede di gran lunga più interessata
• nel 75% dei casi le lesioni sono superficiali : Ta-T1-Tis
• una accurata diagnosi ha di fatto una sua valenza prognostica
• Programmi diagnostici eccessivamente estesi migliorano la sensibilità diagnostica dell’algoritmo , ma riducono la sua specificità con sensibile aumento dei costi

Alla luce di quanto sopra scritto è stato schematizzato il seguente algoritmo diagnostico-terapeutico della patologia oncologica uroteliale finalizzato a mediare la nostra collaudata esperienza clinica con quanto indicato in letteratura.; infatti è stato suggerito un percorso diagnostico di base che da un lato garantisca una ottimale assistenza al malato sospettato di essere portatore di tumore uroteliale e dall’altro di ottimizzare l’utilizzo delle risorse .

Si intende inoltre sottolineare che ,essendo riconosciuto che la vescica la sede più frequentemente interessata da tale patologia rispetto alla restante via urinaria , il suo studio rappresenta costantemente il primo step di questo algoritmo .

SOSPETTA NEOPLASIA UROTELIALE

ALGORITMO - A

ALGORITMO – B

ALGORITMO – C

ALGORITMO – D

ALGORITMO – E

ALGORITMO – F